Vers van de medische faculteit beginnen de nieuwe artsen John 'J.D.' Dorian, zijn beste vriend Christopher Turk en Elliot Reid hun stage in het Sacred Heart Ziekenhuis. Daar ontmoeten ze de strenge Hoofd Geneeskunde Dr. Bob Kelso, J.D.'s terughoudende mentor Dr. Perry Cox, verpleegster Carla Espinosa en de bedrieglijke en grappenmakende Conciërge. Ook in het ziekenhuis zijn de vele persoonlijkheden van het Sacred Heart personeel, waaronder de religieuze verpleegster Laverne Roberts, de incompetente advocaat Ted Buckland en het wraakzuchtige bestuurslid Jordan Sullivan, die toevallig ook Cox's ex-vrouw is. Andere stagiairs die het halen zijn onder andere de 'high-fiving' Todd Quinlan en de nerveuze Doug Murphy. De komende 9 jaar doorstaan ze persoonlijke en professionele hoogte- en dieptepunten, en beseffen ze dat ze het leven – laat staan een hectische baan als arts – niet alleen aankunnen.
