Family Guy følger Peter Griffin, den elskelig uvitende faren, og hans hysterisk sære middelklassefamilie fra New England i Quahog, RI. Lois er Peters kone, en hjemmeværende mor uten tålmodighet for familiens påfunn. Så er det barna deres: 18 år gamle Meg er en utstøtt på skolen og familiens hakkekylling; 13 år gamle Chris er en sosialt klønete tenåring som ikke har peiling på det motsatte kjønn; og ett år gamle Stewie er en djevelsk smart baby hvis gryende seksualitet er et pågående prosjekt. Griffin-husholdningen rundes av med Brian, familiehunden og en skjørtejeger som er ett skritt unna AA.
