Fraîchement sortis de l'école de médecine, les jeunes médecins John "J.D." Dorian, son meilleur ami Christopher Turk et Elliot Reid commencent leur internat à l'hôpital Sacred Heart. Ils y rencontrent le sévère chef de la médecine, le Dr Bob Kelso, le mentor réticent de J.D., le Dr Perry Cox, l'infirmière Carla Espinosa, et le concierge trompeur et farceur. L'hôpital abrite également un large éventail de personnalités parmi le personnel du Sacred Heart, y compris l'infirmière religieuse Laverne Roberts, l'avocat incompétent Ted Buckland, et la membre du conseil d'administration rancunière Jordan Sullivan, qui est aussi l'ex-femme de Cox. D'autres internes réussissent, comme Todd Quinlan, adepte des "high-fives", et le nerveux Doug Murphy. Au cours des 9 années suivantes, ils font face à des hauts et des bas personnels et professionnels, réalisant qu'ils ne peuvent pas traverser la vie – et encore moins un travail de médecin aussi exigeant – seuls.
