Når et internasjonalt fly lander på Bostons Logan Airport og passasjerene og mannskapet alle har dødd en grusom død, blir FBI-spesialagent Olivia Dunham tilkalt for å etterforske. Etter at partneren hennes nesten blir drept under etterforskningen, leter en desperat Olivia febrilsk etter noen som kan hjelpe, noe som fører henne til Dr. Walter Bishop, vår generasjons Einstein. Det er bare ett problem: han har vært innlagt på institusjon de siste tjue årene, og den eneste måten å avhøre ham på krever at hans fremmedgjorte sønn Peter blir dratt inn for å hjelpe. Når Olivias etterforskning fører henne til en manipulerende bedriftsleder, vil hun og teamet hennes oppdage at det som skjedde på Flight 627 bare er en liten del av en større, mer sjokkerende sannhet, og de vil utforske den utydelige grensen mellom det mulige og det umulige.
