Hawaii Five-0 is een moderne versie van de klassieke serie over een nieuwe, elite, gefederaliseerde taskforce wiens missie het is om de misdaad uit te roeien die aanspoelt op de zonovergoten stranden van de eilanden. Detective Steve McGarrett, een gedecoreerde marineofficier die politieagent werd, keerde terug naar Oahu om de moord op zijn vader te onderzoeken en bleef nadat de voormalige gouverneur van Hawaii hem overtuigde om het nieuwe team te leiden: zijn regels, geen bureaucratie en volledige bevoegdheid om de grootste 'prooi' in de stad op te sporen. Bij McGarrett voegt zich detective Danny "Danno" Williams, een verhuisde ex-politieagent uit New Jersey – een werkende man in het paradijs die wolkenkrabbers verkiest boven de kustlijn – maar die zich inzet om de eilanden veilig te houden voor zijn jonge dochter; Chin Ho Kelly, een ex-detective van de politie van Honolulu en voormalig protegé van McGarretts vader die ten onrechte werd beschuldigd van corruptie; Dr. Max Bergman, de eigenzinnige lijkschouwer; Chins nicht, Kono Kalakaua, een mooie en onverschrokken inheemse; en kapitein Lou Grover, die voorheen leiding gaf aan de SWAT-eenheid van Hawaii. Ook sluit Jerry Ortega zich bij hen aan, een voormalige klasgenoot van Chin en de lokale complottheoreticus van het eiland. De brutale FIVE-0-eenheid van de staat, die onderling wel eens ruzie maakt en grapt, blijft vastbesloten om de louche elementen uit de 50e staat te elimineren.
