CIA handler om to usannsynlige partnere: en snakkesalig, regelrytende og uforutsigbar CIA-etterforsker, og en rutinert, smart FBI-agent som følger reglene og tror på rettsstaten. Når dette umake paret blir tildelt å jobbe ut fra CIAs New York-stasjon, må de lære å samarbeide for å etterforske saker og kriminelle som utgjør trusler på amerikansk jord, og oppdager at forskjellene deres faktisk kan være deres styrke.
